【研究室紹介】粂・白木研究室

人体の器官形成・恒常性維持の複雑な仕組みを解明する

2016.11.14

生命理工学系にはライフサイエンスとテクノロジーに関連した様々な研究室があり、基礎科学と工学分野の研究のみならず、医学や薬学、農学等、幅広い分野で最先端の研究が活発に展開されています。

研究室紹介シリーズでは、ひとつの研究室にスポットを当てて研究テーマや研究成果を紹介。今回は、消化器官（膵臓・肝臓・腸）を試験管内で創り、創薬や医学応用への展開を目指して研究を進める、粂・白木研究室です。

教授　粂昭苑　准教授　白木伸明

生命理工学コース
教授　粂昭苑　准教授　白木伸明

キーワード	多能性幹細胞、発生分化、創薬、再生医学
Webサイト	粂・白木研究室

研究紹介

教授　粂昭苑

図1

当研究室では消化器官（膵臓・肝臓・腸）の発生分化に興味を持ち、関与する分子機序の解明、創薬や医学応用への展開を目指して、研究を進めています。正常な発生過程で使われる因子を利用して、試験管内で胚性幹細胞（embryonic stem cell; ES細胞）あるいは人工多能性幹細胞（induced pluripotent stem cells; iPS細胞）を用いて、発生現象を再構築します。消化器官（膵臓・肝臓・腸）を分化誘導する場合には、内胚葉、そしてそれぞれの前駆細胞を経由して作られると考えられます（図1）。私たちは、試験管内で、生体内と同様に機能できるような細胞を作ることを目指しており（図2A）、これまで、ヒトES細胞から（図2B）、インスリン産生細胞（図2C、D、E）、腸細胞（図2F）や肝細胞（図2G）、などの細胞を作成してきました。それをモデル細胞として、発生分化の機序解明、創薬や再生医療への利用を目指しています。分化細胞を用いた遺伝子発現解析を行うことにより、重要な遺伝子を見いだし、分化細胞についての情報を得るには有効です（図2H）。

図2

出来上がった細胞・組織は、形態と共に、機能も完成されたものである必要があり、そのためには、発生･分化・機能維持の基本原理を知らなければならない。常に未知なメカニズムを探索し、正常な発生分化、機能維持、再生修復、そして代謝ネットワークに関わる分子メカニズムを丸ごと理解することを目指します。

研究材料としては、マウス・ヒトES細胞、iPS細胞、あるいはマウス胚、成体を使用します。試験管内で作製した細胞は、正常細胞と同程度の機能を持っているかについて、正常発生過程の細胞や成体細胞と比較解析します。試験管内でヒトiPS細胞から創った細胞は、ヒトの発生分化のモデル細胞として、創薬・医学応用ためのモデル細胞として、貴重な細胞ソースとして活用できます。

具体的には以下の研究を行っています。

1.膵臓･肝細胞･腸への分化誘導方法開発、得られた分化細胞の性状解析、新規遺伝子探索
2.ケミカルバイオロジーなどの方法を利用した未知な発生分化再生関連分子の探索
3.創薬および再生医学への展開
4.代謝と分化の制御機構の解明

准教授　白木伸明

我々は、これまでは液性因子および細胞外基質に着目して、膵臓・肝臓・腸といった内胚葉組織の発生分化を研究してきました。近年は、幹細胞とアミノ酸代謝について重点的に研究しています。ヒトのES/iPS細胞の生存にはメチオニンが必須であり，その代謝産物であるS-アデノシルメチオニンを介してヒトのES細胞およびiPS細胞の未分化な状態の維持および分化が制御されていることを明らかにしました（白木ら、Cell Metabolism, 2014）。S-アデノシルメチオニンは、生体内の様々なメチル化反応（DNA・ヒストン・カテコールアミン・脂質代謝など）のメチル供与体として働くことが知られていますが、メチオニン除去後に起こる各種遺伝子発現変化の詳細な分子メカニズムについてはいまで不明です。今後は、下記の1、2および3の研究テーマについてメチオニンを中心にアミノ酸代謝という新たな切り口で幹細胞を用いた内胚葉分化研究を推進していきます。

1.未分化ヒトiPS細胞が細胞外メチオニン濃度に依存して、p53発現上昇および細胞死を引き起こすという現象を利用して、メチオニン感知機構の解明を目指す。哺乳類において、単一アミノ酸を選択的に探知するような機構はこれまで報告がなく、感知機構の解明は今後の生物学の発展に貢献できると考えます。
2.メチオニン代謝研究を更に発展させ、再生医療およびモデル細胞に利用可能な膵臓・肝臓・腸への分化誘導技術の開発を進めるとともに、iPS細胞分化系を用いてアミノ酸代謝研究を行っていきます。
3.メチオニン除去培地を用いた膵臓及び肝臓への効率的な分化誘導方法の構築

研究成果

教授　粂昭苑

代表論文

[1] Sakano D., Choi S, Kataoka M, Shiraki N, Uesugi M, Kume K, Kume S. Dopamine D2 receptor-mediated regulation of beta cell mass. Stem Cell Report 7, 95-109, 2016.
[2] Shahjalal HM, Shiraki N, Sakano D, Kikawa H, Ogaki S, Baba H, Kume K., Kume S. Generation of insulin-producing beta-like cells from human iPS cells in a defined and completely Xeno-free culture system. J. Mol. Cell Biol. 6, 394-408, 2014.
[3] Shiraki N., Shiraki Y., Tsuyama T., Obata F, Miura M, Nagae G, Aburatani H., Kume K, Endo F, Kume S*. Methionine metabolism regulates maintenance and differentiation of human pluripotent stem cells. Cell Metab. 19, 780-794, 2014.
[4] Sakano D, Shiraki N, Kikawa K, Yamazoe T, Kataoka M, Umeda K, Araki K, Mao D, Matsumoto S, Nakagata N, Andersson O, Stainier D, Endo F, Kume K，Uesugi M and Kume S. VMAT2 identified as a regulator of late-stage beta cell differentiation. Nat. Chem. Biol. 10, 141-148, 2014.
[5] Yamazoe T, Shiraki N, Toyoda M, Kiyokawa N, Okita H, Miyagawa Y, Akutsu H, Umezawa A, Sasaki Y, Kume K and Shoen Kume. A synthetic nanofibrillar matrix promotes in vitro hepatic differentiation of embryonic stem cells and induced pluripotent stem cells. J. Cell Sci. 126, 5391-5399, 2013.
[6] Ogaki S, Shiraki N, Kume K, Kume S. Wnt and Notch signals guide embryonic stem cell differentiation into the intestinal lineages. Stem Cells 31, 1086-1096, 2013.
[7] Umeda K, Suzuki K, Yamazoe T, Shiraki N, Higuchi Y, Tokieda K, Kume K, Mitani K., Kume S. Albumin gene targeting in human embryonic stem cells and induced pluripotent stem cells with helper-dependent adenoviral vector to monitor hepatic differentiation. Stem Cell Res. 10, 179-194, 2013.
[8] Higuchi Y, Shiraki N., Yamane K, Qin Z, Mochitate K, Araki K., Senokuchi K, Yamagata K, Hara M, Kume K, and Kume S*. Synthesized basement membranes direct the differentiation of mouse embryonic stem cells into pancreatic lineages. J. Cell Sci. 123, 2733-2742, 2010.
[9] Shiraki N, Umeda K, Sakashita N, Takeya M, Kume K and Kume S. Differentiation of mouse and human ES cells into hepatic lineages. Genes Cells 13, 731-746, 2008.
[10] Shiraki N, Yoshida T, Araki K, Umezawa A, Higuchi Y, Goto H, Kume K, and Kume S. Guided differentiation of embryonic stem cells into Pdx1-expressing regional-specific definitive endoderm. Stem Cells 26, 874-885, 2008.
[11] Rajagopal J, Anderson W J, Kume S, Martinez OI and Melton DA. Insulin staining of ES cell progeny from insulin uptake. Science 299, 363, 2003.
[12] Saneyoshi T, Kume S, Amasaki Y, and Mikoshiba K. The Wnt/calcium pathway activates NF-AT and promotes ventral cell fate in Xenopus embryos. Nature 417, 295-299, 2002.
[13] Kume S, Muto A, Inoue T, Suga K, Okano H and Mikoshiba, K. Role of Inositol 1, 4, 5-trisphosphate receptor in ventral signaling in Xenopus embryos. Science 278, 1940-1943, 1997.
[14] Kume S, Muto A, Aruga J, Nakagawa T, Michikawa T, Furuichi T, Nakade S, Okano H and Mikoshiba K. The Xenopus InsP3 receptor: structure, function and localization in oocytes and eggs, Cell 73, 555-570, 1993.

日本語総説

[1] 白木伸明　粂昭苑「iPS細胞と肝胆膵疾患―膵臓・肝臓への分化―」GI Research第24巻2号30-36, 2016
[2] 坂野大介　粂昭苑「膵β細胞の再生」Bio Clinic 31(3), 28-32, 2016
[3] 白木伸明　粂昭苑「幹細胞維持と分化におけるメチオニン代謝」『がん幹細胞―新しい医療を求めて―』（III．基礎研究動向）　日本臨床73巻5号　765-772, 2015
[4] 大垣総一郎粂昭苑「ES/iPS細胞からの内胚葉組織形成」生化学　87巻5号573-581, 2015

准教授　白木伸明

代表論文

[1] Shahjalal HM, Shiraki N, Sakano D, Kikawa K, Ogaki S, Baba H, Kume K, Kume S. Generation of insulin-producing β-like cells from human iPS cells in a defined and completely xeno-free culture system. J Mol Cell Biol. 2014 Oct;6(5):394-408.
[2] Shiraki N, Shiraki Y, Tsuyama T, Obata F, Miura M, Nagae G, Aburatani H, Kume K, Endo F, Kume S. Methionine metabolism regulates maintenance and differentiation of human pluripotent stem cells. Cell Metab. 2014 May 6;19(5):780-94.
[3] Sakano D, Shiraki N, Kikawa K, Yamazoe T, Kataoka M, Umeda K, Araki K, Mao D, Matsumoto S, Nakagata N, Andersson O, Stainier D, Endo F, Kume K, Uesugi M, Kume S. VMAT2 identified as a regulator of late-stage β-cell differentiation. Nat Chem Biol. 2014 Feb;10(2):141-8.
[4] Yamazoe T, Shiraki N, Toyoda M, Kiyokawa N, Okita H, Miyagawa Y, Akutsu H, Umezawa A, Sasaki Y, Kume K, Kume S. A synthetic nanofibrillar matrix promotes in vitro hepatic differentiation of embryonic stem cells and induced pluripotent stem cells. J Cell Sci. 2013 Dec 1;126(Pt 23):5391-9.
[5] Ogaki S, Shiraki N, Kume K, Kume S. Wnt and Notch signals guide embryonic stem cell differentiation into the intestinal lineages. Stem Cells. 2013 Jun;31(6):1086-96.
[6] Shiraki N, Yamazoe T, Qin Z, Ohgomori K, Mochitate K, Kume K, Kume S. Efficient differentiation of embryonic stem cells into hepatic cells in vitro using a feeder-free basement membrane substratum. PLoS One. 2011;6(8):e24228.
[7] Shiraki N, Umeda K, Sakashita N, Takeya M, Kume K, Kume S. Differentiation of mouse and human embryonic stem cells into hepatic lineages. Genes Cells. 2008 Jul;13(7):731-46.
[8] Shiraki N, Yoshida T, Araki K, Umezawa A, Higuchi Y, Goto H, Kume K, Kume S. Guided differentiation of embryonic stem cells into Pdx1-expressing regional-specific definitive endoderm. Stem Cells. 2008 Apr;26(4):874-85.

教員紹介

粂昭苑教授

東京大学薬学部卒、同薬学修士、帝人株式会社研究員を経て、大阪大学大学院理学研究科博士課程に進学。

その後、日本学術振興会特別研究員、JST ERATO研究員と一貫して初期形態形成についての研究に従事した。1999～2002年米国ハーバード大学に留学し、ES細胞in vitro分化誘導系を使った膵臓の発生分化を試験管内で再構築する研究を行なう。 2002～2014年熊本大学発生医学研究所教授を経て、2014年12月より現職。

所属学会: 日本分子生物学会、日本生化学会、日本発生生物学会、日本細胞生物学会、日本糖尿病学会、日本組織培養学会、日本炎症・再生医学会、国際幹細胞学会

白木伸明准教授　博士（医学）

1999年	熊本大学薬学部薬科学科卒業（薬剤師取得）
2006年	熊本大学大学院医学研究科博士課程修了（医学博士）
2006 - 2008年	熊本大学発生医学研究所多能性幹細胞分野で博士研究員
2008年	同上にて助教
2014年	同上にて准教授
2015年3月より	現職

主な研究分野: 幹細胞生物学、再生医学、アミノ酸代謝、レギュラトリーサイエンス

所属学会: 日本分子生物学会、日本発生生物学会、日本炎症・再生医学会、日本細胞生物学会、日本癌学会、日本再生医療学会、日本アミノ酸学会、国際幹細胞学会

教員からのメッセージ

粂教授より: 粂・白木研究室では、膵臓、肝臓、腸などの消化器官であるの発生・再生・創薬に関する研究を行っています。細胞からこれらの器官がどのようにしてできるかの分子メカニズムを探求し、それを利用して試験管内で作ることが出来るのです。最近細胞の代謝によって細胞の状態が規定されることが分かってきて、代謝によってどのように細胞の増殖と分化が制御されるかについての研究を進めています。我々の研究分野に興味と熱意を持って参加したい方を歓迎します。