筋萎縮性側索硬化症と前頭側頭型認知症の新たな治療戦略への期待

異常なポリペプチドの合成を制御するメカニズムを発見

2023.07.21

要点

ALSとFTDの原因となる異常なポリペプチドの合成を、タンパク質FUSが制御することを発見
FUSを含む一群のタンパク質がALSやFTDに対して治療効果を発揮することを、疾患モデルショウジョウバエを用いて証明
異常ポリペプチドを原因とするALSやFTDに対する、新たな治療法開発への応用に期待

概要

東京工業大学科学技術創成研究院細胞制御工学研究センターの田口英樹教授（生命理工学コース主担当）、近畿大学医学部内科学教室（脳神経内科部門）の永井義隆主任教授、藤野雄三特別研究派遣学生（京都府立医科大学大学院医学研究科脳神経内科学大学院生）、上山盛夫研究員（執筆当時）、大阪大学大学院医学系研究科神経内科学の望月秀樹教授、京都府立医科大学大学院医学研究科　脳神経内科学の水野敏樹特任教授らの研究グループは、神経難病である筋萎縮性側索硬化症（ALS）と前頭側頭型認知症（FTD）の原因となる異常なポリペプチド^[用語1]の合成を、FUS^[用語2]というタンパク質が制御することを発見しました。さらに、FUSを含む一群のタンパク質がALSやFTDに対して治療効果をもたらすことを、疾患モデルショウジョウバエを用いて明らかにしました。本研究により、ALSとFTDの新たな治療法の開発につながると期待できます。

本件に関する論文が、令和5年（2023年）7月18日（火）16:00（日本時間）に、生物学領域の国際的な学術誌“eLife（イーライフ）”にオンライン掲載されました。

ALSとFTDの原因となる異常なポリペプチドの合成をFUSが制御することで、治療効果を発揮すること発見

背景

ALSは、全身の筋肉が急速に衰えていく神経疾患、FTDはアルツハイマー型認知症やレビー小体型認知症の次に多い、変性性認知症^[用語3]です。これらの神経難病は、まだ原因が十分には解明されておらず、根本的な治療法も開発されていません。

近年、ALSおよびFTDの最も多い遺伝的な原因として、C9orf72という遺伝子の変異が報告されました。このC9orf72遺伝子の領域内には、「GGGGCC」というDNA6塩基（G: グアニン、C: シトシン）が複数回繰り返された配列が存在しており、通常は2〜23回の繰り返しであるのに対し、ALSやFTDの患者では700～1,600回と、繰り返し配列が異常に長く連なっています。この異常に長い繰り返し（リピート）配列を持つ遺伝子から転写^[用語4]された異常なリピートRNA^[用語5]は、異常なポリペプチドに翻訳^[用語6]され、神経細胞の機能障害や細胞死の原因になると考えられています。

研究成果

研究グループは、異常なポリペプチドを合成する翻訳機構を制御することが、ALSおよびFTDの治療に有効なのではないかと考え、実験を行いました。

まず、異常なポリペプチドを合成する遺伝子をショウジョウバエに導入し、神経変性を起こすALSおよびFTDのモデルショウジョウバエを作成しました。次に、異常なリピートRNAに結合することが知られている18種類のタンパク質に着目して、神経変性への影響をスクリーニングしました。その結果、FUSというタンパク質が、異常なリピートRNAに結合することで、翻訳を制御して異常なポリペプチドの量を減少させ、ALS/FTDモデルショウジョウバエの神経変性を抑制することを明らかにしました（図）。さらに、FUS以外の一群のタンパク質についても、同様に翻訳を制御して異常なポリペプチドを減少させることで、神経変性を抑え治療効果を発揮することを証明しました。

本研究成果により、異常なリピートRNAに結合して、異常なポリペプチドの合成を減少させる分子による、ALSおよびFTDの新たな治療法開発への可能性が示されました。遺伝子中の別の繰り返し配列の異常伸長は、ALSやFTD以外にも脊髄小脳失調症^[用語7]などの神経難病の原因にもなることが知られています。本研究成果を足がかりとして、これらの疾患についても同様に、異常なリピートRNAからの翻訳を制御して異常なポリペプチドを減少させることで、神経変性を抑制し、治療効果が発揮できることが期待されます。

図 FUSは疾患モデルショウジョウバエの異常なポリペプチドの量を減少させ、複眼の神経変性を抑制する

図. FUSは疾患モデルショウジョウバエの異常なポリペプチドの量を減少させ、複眼の神経変性を抑制する

付記

本研究は、JSPS科学研究費助成事業学術変革領域研究（A）（20H05927）、同基盤研究（B）（21H02840）、およびAMED難治性疾患実用化研究事業（JP20ek0109316）などの一環として行われました。

用語説明

[用語1] ポリペプチド : 多数のアミノ酸が化学結合によりつながって形成される高分子。

[用語2] FUS : RNAやDNAに結合するタンパク質。RNAやDNAが関与するさまざまな生体反応の調整を行っている。

[用語3] 変性性認知症 : 神経細胞の機能障害や細胞死により引き起こされる認知症。

[用語4] 転写 : DNAからRNAが合成されること。DNA上の遺伝情報をもとにタンパク質を合成する際、いったんDNAからRNAに情報をコピーすることをいう。

[用語5] RNA : DNAとよく似た化学構造を持つ物質（リボ核酸）で、DNAを鋳型として合成される。

[用語6] 翻訳 : RNAに転写された遺伝情報をもとに、タンパク質を合成すること。

[用語7] 脊髄小脳失調症 : 小脳や脊髄に進行性の神経変性を引き起こし、運動障害など多様な神経症状を来す神経難病の総称。一部の患者ではCTG、TGGAAなどの繰り返し配列の異常な伸長が原因となる。

論文情報

掲載誌 :	eLife（インパクトファクター：8.713@2021）
論文タイトル :	FUS regulates RAN translation through modulating the G-quadruplex structure of GGGGCC repeat RNA in C9orf72-linked ALS/FTD（FUSは、C9orf72関連ALS/FTDにおいて、異常なGGGGCCリピートRNAのグアニン四重鎖構造を変化させることで、RAN翻訳を制御する）
著者 :	藤野雄三^1,2、上山盛夫^1,3,4、石黒太郎^4,5、小澤大作^1,3、伊藤隼人⁶、杉木俊彦⁷、村田亜沙子⁸、石黒亮⁹、Tania F. Gendron¹⁰、森康治¹¹、徳田栄一¹²、田港朝也^1,3、今野卓哉¹³、小山哲秀¹³、河邉有哉¹¹、武内敏秀^3,14、古川良明¹²、藤原敏道⁷、池田学¹¹、水野敏樹²、望月秀樹¹⁵、水澤英洋⁵、和田圭司⁴、石川欽也⁵、小野寺理¹³、中谷和彦⁸、Leonard Petrucelli¹⁰、田口英樹^6,16、永井義隆^1,3,4,15※ ※責任著者
所属 :	¹近畿大学医学部内科学教室（脳神経内科部門） ²京都府立医科大学大学院医学研究科脳神経内科学 ³大阪大学大学院医学系研究科神経難病認知症探索治療学寄附講座 ⁴国立精神・神経医療研究センター神経研究所疾病研究第四部 ⁵東京医科歯科大学脳神経病態学 ⁶東京工業大学生命理工学院 ⁷大阪大学蛋白質研究所 ⁸大阪大学産業科学研究所 ⁹法政大学マイクロ・ナノテクノロジー研究センター ¹⁰メイヨークリニック神経科学部門 ¹¹大阪大学大学院医学系研究科精神医学 ¹²慶応義塾大学理工学部化学科 ¹³新潟大学脳研究所脳神経内科 ¹⁴近畿大学ライフサイエンス研究所 ¹⁵大阪大学大学院医学系研究科神経内科学 ¹⁶東京工業大学科学技術創成研究院細胞制御工学研究センター
DOI :	https://doi.org/10.7554/eLife.84338