姉妹染色分体間接着の形成機構を解明

コヒーシンはDNAの結束バンド !?

2018.01.22

概要

生命の設計図であるDNAは非常に長い“糸”で、細胞核の中で様々なタンパク質と結合し、染色体を形成しています。染色体は細胞が分裂する毎にコピーされ、分配されます。染色体はコピーされた直後、物理的に接着しています（姉妹染色分体間接着）。この染色体の物理的接着がなくなると染色体が正確に分配されなくなることがわかっています。この染色体の物理的接着には「コヒーシン^[用語1]」と呼ばれるリング状のタンパク質の働きが重要です（図1）。コヒーシンはDNAと直接結合することがわかっていますが、姉妹染色分体を接着する仕組みはわかっていませんでした。

情報・システム研究機構国立遺伝学研究所の村山泰斗准教授と東京工業大学の岩崎博史教授（生命理工学コース主担当）らの研究グループは、コヒーシンを細胞から分離精製し、コヒーシンとDNAの複合体の形成を試験管内で再現することにより、コヒーシンによる姉妹染色分体接着の仕組みの一端を明らかにしました。コヒーシンは「結束バンド」のように2本のDNAを束ねることがわかったのです（図1）。

本成果によりコヒーシンの性質を詳細に明らかにしたことが、コヒーシンの機能欠損が原因とされている様々な疾患や不妊の原因解明に繋がると期待されます。

本研究成果は、2018年1月18日（米国東部時間）に米国科学雑誌「Cell」に掲載されました。

コヒーシンによる姉妹染色分体間接着の形成モデル。

図1.コヒーシンによる姉妹染色分体間接着の形成モデル。

コヒーシンは、自身のリングの一部を開いて、その内側に通すようにしてDNAと結合し、“2本目”のDNAと結合する。これにより、DNA−コヒーシン−DNAの構造をつくって、2つの姉妹染色分体の間に接着を形成すると考えられる。

研究の背景

コヒーシンは、姉妹染色分体間接着をはじめ、染色体の重要な高次構造を形成するうえで中心的な役割を担っています。コヒーシンは大きなリング状のタンパク質複合体です。このリング状のかたちによって、リングの内側に通すようにしてDNAと結合することがわかっています（図1）。しかしながら、コヒーシンがどのようにDNAをリングの内側に通すのか、そしてこの結合を使ってどのように姉妹染色分体間接着を形成するのか、についてはわかっていませんでした。

本研究の成果

コヒーシンを細胞から精製し、コヒーシンとDNA結合の反応を試験管内で再現することによって、そのメカニズムを解明することが、本グループの重要なテーマです。これまでに、コヒーシンがDNAをリングに通す反応と、その後のDNAを放出する反応を再現することに成功し、その分子メカニズムの一端を明らかにしてきました。

本研究では、細胞から分離精製したコヒーシンを使って、コヒーシンとDNAとの結合反応を試験管内で再現し、その過程を詳細に調べました。その結果、コヒーシンはリングの内側に通すようにしてDNAと結合した後、さらにこの状態で別のDNAとも同じようにリングの内側に通すようにして結合することがわかりました。言い換えると、コヒーシンは「結束バンド」のように2本のDNAを束ねるようにしてDNAと結合しうるのです（図1）。このDNA–コヒーシン–DNAのつなぎ留めが2つの姉妹染色分体の間で起これば、姉妹染色分体の間で接着が形成されることになります。

今後の期待

染色体の構造は、コヒーシン以外にも複数種のリング構造をした構造体（SMC複合体^[用語2]）によって形成されています。これらSMC複合体の機能異常および低下はコルネリア・デ・ランゲ症候群などの難病の原因となる他、がんや不妊の一因であるとも考えられています。今後は、コヒーシンに加え、他のSMC複合体の性質を調べることで、基礎生物学の研究の発展を通して、これらのSMC複合体の機能欠損が原因とされている様々な疾患や不妊の原因解明に貢献することが期待されます。

本研究は、情報・システム研究機構村山泰斗准教授、黒川裕美子研究員、東京工業大学岩崎博史教授（生命理工学コース主担当）、英国フランシス・クリック研究所 Frank Uhlmannグループとの共同研究としておこなわれました。

尚、Uhlmann博士は、東京工業大学のWRHI^※特任教授でもあります。

本研究は、科学研究補助金 (16H06160、16H01404、15H059749)、日本分子生物学会若手研究助成富沢純一・圭子基金の支援を受けておこなわれました。

※WRHI（ワールド・リサーチ・ハブ・イニシアティブ）：海外から世界トップレベルの研究者を招へい（または雇用）し、国際共同研究を推進する6年間のプロジェクト。

用語説明

[用語1] コヒーシン : SMC1、SMC3、Scc1、Scc3の4つのタンパク質からなるリング状構造のタンパク質複合体。姉妹染色体接着をはじめとした染色体高次構造の形成を行う。

[用語2] SMC複合体 : コヒーシンと類似したリング状構造をしたタンパク質複合体。コンデンシンとSMC5/6複合体が知られる。コヒーシンと同じようなかたちでDNAと結合するが、染色体凝縮やDNA修復などコヒーシンとは別の染色体イベントに関わる。

論文情報

掲載誌 :	Cell
論文タイトル :	Establishment of DNA-DNA Interactions by the Cohesin Ring（コヒーシンによるDNAとDNAの間の接着の形成）
著者 :	Yasuto Murayama, Catarina P. Samora, Yumiko Kurokawa, Hiroshi Iwasaki and Frank Uhlmann（村山泰斗, Catarina P. Samora, 黒川裕美子, 岩崎博史, Frank Uhlmann）
DOI :	10.1016/j.cell.2017.12.021