抗体医薬の“見えなかった劣化状態”を原子レベルで可視化

発表のポイント

東京科学大学 総合研究院 フロンティア材料研究所の谷中冴子准教授は、自然科学研究機構 生命創成探究センター（ExCELLS）の研究チームらと共同で、抗体医薬品^[用語1]に生じる化学的劣化の一つである「メチオニン酸化^[用語2]」について、その立体化学状態を原子レベルで識別・定量できる新たな解析手法を開発しました。本研究では、核磁気共鳴（NMR）分光法^[用語3]と液体クロマトグラフィー質量分析（LC–MS）^[用語4]、さらに立体選択的酵素反応を組み合わせることで、従来は区別が困難であった酸化状態の違いを可視化することに成功しました。本成果は、抗体医薬品の品質評価や安定性解析の高度化に貢献することが期待されます。

研究の背景

抗体医薬品は、がんや自己免疫疾患などの治療に広く用いられる重要なバイオ医薬品です。その有効性や安全性は、製造・保存過程における化学的安定性に大きく依存します。中でもメチオニン残基の酸化は、抗体の構造や機能に影響を及ぼすことが知られていますが、酸化によって生じる立体化学的な違い（S体とR体）や、それらが抗体内部でどのように影響し合うかについては、十分に理解されていませんでした。

研究の成果

本研究では、IgG1抗体のFc領域^[用語5]に存在する2つのメチオニン残基に着目し、段階的に酸化した試料を用いて詳細な解析を行いました（図）。高感度NMR分光法により、酸化状態や立体化学の違いに応じてメチルシグナルが系統的に分裂・変化する様子を観測しました。さらに、LC–MSによるペプチドマッピングと定量解析を組み合わせることで、各酸化状態の存在比を独立に検証しました。

加えて、メチオニン酸化物のS体のみを選択的に還元する酵素（MsrA）を用いることで、NMRおよび質量分析に基づく立体化学帰属を機能的に検証しました。これにより、解析結果が単一の手法に依存しない、信頼性の高いものであることを示しました。

成果の意義および今後の展望

本研究により、抗体医薬品における酸化劣化を「起きた／起きていない」という二値的な視点ではなく、立体化学レベルで精密に評価する枠組みが提示されました。このアプローチは、抗体医薬品の品質管理、製造プロセスの最適化、さらにはバイオ医薬品の同等性評価（comparability）などに応用できる可能性があります。

本手法は、抗体に限らず、他のタンパク質医薬品や酸化修飾にも適用可能です。今後、より複雑化・高度化するバイオ医薬品の評価において、NMRと質量分析を統合した精密解析が重要な役割を果たすと期待されます。

• 用語説明

• 論文情報

掲載誌：	Analytical Chemistry
タイトル：	Stereochemical and Structural Characterization of Methionine Oxidation in the IgG1 Fc region by Integrated NMR and LC-MS Analysis
著者：	Maho Yagi-Utsumi, Saeko Yanaka, Noritaka Hashii, Kohei Tomita, Takashi Misawa, Yosuke Demizu, Akiko Ishii-Watabe, and Koichi Kato
DOI：	10.1021/acs.analchem.5c06092
論文公開日：	2026年2月11日（水）午後10時（日本時間）

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