新型コロナウイルスの増殖に必須な酵素を阻害するペプチド様ではない新規化合物群を発見

東京工業大学 情報理工学院 情報工学系の関嶋政和准教授、山本一樹研究員、物質・情報卓越教育院の安尾信明特任講師による研究グループは、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染症（COVID-19）の治療薬探索において重要な、ウイルス複製に必要な酵素の一つである3CLプロテアーゼの阻害化合物を新規に6個発見した。

現在、経口投与可能な3CLプロテアーゼ阻害薬として、ニルマトレルビル（PF-07321332）がFDAにより緊急使用許可されている。ニルマトレルビルは3CLプロテアーゼの活性部位のCys145残基と反応する 共有結合性阻害剤^[用語1]であるが、ペプチド結合を含むことや、体内での代謝安定性を高めるためにリトナビルを併用する必要があり、併用注意薬剤の多い新薬である。一方、今回発見したヒット化合物は非共有結合性相互作用^[用語2]で3CLプロテアーゼを阻害し、化合物空間^[用語3]上でも既知の阻害剤とは異なる空間に属し構造新規性が高い。また、ペプチド様の2級アミド化合物^[用語4]を除外し、極性を抑えたライブラリからの選抜を行ったため、得られた化合物は物性予測上、一定程度の膜透過性と安定性が期待されるものとなっている。

本研究成果は2022年1月11日に、国際科学誌「Journal of Chemical Information and Modeling」にオンライン掲載された。

用語説明

[用語1] 共有結合性阻害剤 : 標的タンパク質の特定のアミノ酸残基と共有結合することで、標的の機能を阻害する阻害剤。結合が可逆的なタイプと不可逆的なタイプがあるが、いずれも長時間の薬効持続が期待される。Covalent warheadと呼ばれる反応性の官能基を仕込んで設計する。代表的な共有結合性阻害剤として、古くはアスピリンがある。

[用語2] 非共有結合性相互作用 : 水素結合、ファンデルワールス力、静電相互作用、芳香環相互作用など、共有結合ではない分子間相互作用を介した、薬剤と標的分子の間の相互作用。

[用語3] 化合物空間 : 存在しうる化合物全体の集合を化合物空間（ケミカルスペース）と呼び、原子数に応じて化合物空間は爆発的に増大する。分子量 150 程度まででは 10⁹だが、分子量 500程度まででは 10⁶⁰にもなると見積もられている。

[用語4] 2級アミド化合物 : カルボニル基と窒素原子との結合をアミド結合と呼ぶが、窒素原子の置換基の数により1級（カルボニル炭素のみ）、2級（カルボニル炭素以外に置換基が1つ）、3級（置換基2つ）に分類される。ペプチド結合は2級アミド化合物のアミド結合の一種である。環状アミドはラクタムと呼ばれ、本研究では除外せずにスクリーニング対象に含めた。

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